出海去探索一下(第一个出海探索的)

马苏坪

出海去探索一下(第一个出海探索的)

百济神州自主研发的抗癌新药泽布替尼获批上市的当天,百济神州在香港和美股的股价飙升,几乎是一个月前的两倍。短短两个月,这家专注于抗肿瘤新药研发的企业似乎坐了一次“过山车”——先是在9月份被selling 空机构“攻击”,市值蒸发超61亿港元;11月,制药巨头安进公司以27亿美元收购了其20%的股份,这一事件再次爆发。在此之前,成立9年的百济神州一直在烧钱,市场上没有自主研发的新药,主要靠融资和输血。过去四年的净亏损已达14.46亿美元。

拥有百年历史的FDA是影响全球药品监管规则的权威机构,代表着国际一流水平。“这是中国自主研发并获得FDA批准的第一个抗癌药物,开创了中国药企进军国际市场的新时代。”哈尔滨血液肿瘤研究所所长马军评价道。

布替尼的获批上市,也让其罕见地“出圈”登上了微博热搜,引起了大众对一种抗癌新药的关注。“改写了中国抗癌药‘只进不出’的尴尬历史。”人民日报在文章中写道。但是,开发者相当低调。发布会上,主持人请百济神州高级副总裁、化工RD负责人王志伟谈谈泽布提尼RD过程中“让我印象最深的一两件事”。沉默寡言的科学家想了很久,“没有感人的故事,也没有特别的亮点。”

此时,距离这种新药的初步建立,已经过去了7年零6个月;中国医药行业探索“出海”已有60年。

1959年,复星医药的曲安奈德首次获得FDA批准,这是中国医药行业探索“出海”的最早尝试。据Insight数据库统计,截至2018年11月,中国药企在FDA获得批准申请号335个,涉及207个品种,34家企业。这些药品基本都是原料药或者仿制药,原创性低,利润低。在过去的“出海”中,没有一个中国企业自主研发的新药,尤其是抗肿瘤药物,在FDA获批上市。

最接近的一次发生在2000年——FDA批准了一家美国制药公司的新药申请,同意使用亚砷酸(砷的水溶性物质)治疗急性早幼粒细胞白血病。“这实际上是哈尔滨医科大学的一项发明。可惜当时中国没有专利保护意识,没有申请专利。”熟悉这段历史的马军对此一直很后悔。也是在2001年中国加入世界贸易组织前后,国内药企才逐渐意识到FDA这个“金字招牌”的价值。如果你把药卖到海外,利润会很可观。更何况FDA的名称加持也有助于药物进入欧盟、日本等发达国家的市场。但当时国内药企的RD和创新能力几乎为零,原料药和仿制药的出口是“出海”的主要模式。相反,一些中药企业正在积极尝试申报新药。田丽的复方丹参滴丸一直被视为“中药国际化的标杆”。从1996年在FDA注册至今,已经20年了。三期临床试验号称已经完成,但能否成功获批还是未知数。

“批准临床试验和批准药物上市还是十万八千里的区别。”马军解释说,安全性和有效性是一个药物获批的最基本门槛。中药往往是复方,如何用科学的方法证明其安全性和有效性成为最大的问题。

2015年前后,随着药审制度的推进,海外海归的不断聚集,融资渠道的畅通,直接催生了中国创新药的热潮。海外市场受到中国创新药企业的重视,这是由于中外药品定价和支付体系的不同。创新药在海外市场往往能获得更高的定价。

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“虽然中国市场很大,但国际市场更大。”百济神州中国区总经理兼总裁吴此前在接受记者采访时表示。

经过前期的研发,泽布替尼的临床研究已经遍布全球,已经开始了20多个临床试验。“既然是好药,为什么不把它带到世界各地,获得FDA和EMA(欧洲药品管理局)的批准呢?”百济神州高级副总裁王来说。

尽管如此,真正在海外开展二期、三期临床试验的中国药企却寥寥无几。开发一种新药平均需要12-15年,花费约20亿美元。耗资数亿美元的临床试验是最昂贵的。根据财报,百济神州2018年在RD投资约46亿元,是排名第二、a股市值最高的恒瑞医药的两倍。

海外临床试验除了资金,还需要足够的团队支持。“你需要和监管部门、医生、意见领袖沟通,让他们认同你的实验方案。很多小公司目前不具备这方面的能力。”据王介绍,百济神州拥有超过1000个全球临床团队,其中300个在美国。这个规模在从事抗肿瘤的药企中是相当大的。

FDA批准泽布替尼的依据之一是一项关键的II期临床数据。值得一提的是,这是一项完全在国内完成的临床试验,由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军教授及其团队主导。

2019年1月,凭借该研究,泽布替尼被FDA授予“突破性治疗认证”,这是中国研发的抗癌新药首次获得认证。“过去,中国的临床试验一直受到国际社会的批评,因为它们质量差,依从性值得怀疑。泽布替尼的临床试验打破了固有的观点。这是第一个主要依靠中国研究数据,获准在国外上市的中国新药。”吴对这个隐藏的“第一次”相当兴奋。

临床研究的数据质量是各国药品监管部门支持药物评价和上市的核心依据。谈到过去中国临床试验的质量和水平,很多人首先想到的是“数据造假”。

2015年7月22日,原国家美国食品药品监督管理局下发通知,要求各企业对药物临床试验数据进行自查。高压之下,1622份注册申请中约80%主动撤回,30份被驳回,被业界称为“7·22惨案”。问题一一列举——试验药物不真实,II期、III期临床试验存在数据修改、遗漏或未按相关程序上报严重不良事件…

“数据的真实性意味着必须严格遵循临床试验方案。”郑州大学附属肿瘤医院也承担了泽布替尼的临床试验。宋永平副主席的一位远房亲戚患有慢性淋巴细胞白血病,在使用利妥昔单抗等靶向药物后,病情仍然没有好转。幸运的是,她通过筛选加入了泽布替尼的临床试验,效果非常好。但一段时间后,这位亲戚被诊断出患有乳腺癌。根据Zebutini的临床试验计划,她必须退出。“临床研究不同于病人管理。一个是一个,一个是两个,她不可能多愁善感。”

中国的临床数据不可靠,其实不仅仅是因为造假,还有历史原因。方恩医药董事长张丹博士在接受媒体采访时表示,过去国内很多临床数据都是在非ICH标准下进行的,旧数据拿到国外是经不起检验的。

中国的临床数据不可靠,其实不仅仅是因为造假,还有历史原因。方恩医药董事长张丹博士在接受媒体采访时表示,过去国内很多临床数据都是在非ICH标准下进行的,旧数据拿到国外是经不起检验的。

2017年,中国加入ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)。就像“医药行业的WTO”一样,ICH成员逐渐相互认可包括数据在内的标准指南,取消了很多进出口再注册程序,加速了药物创新和上市。

“近年来,中国的临床研究进展迅速。数据互认,我们自己的数据一定是优秀的。”2019年10月,郑州大学附属肿瘤医院血液科和宋永平所在的北京大学肿瘤医院淋巴瘤科接受了FDA的现场检查,这在国内医院尚属首次。

负责新药审批、药学、临床的五位专家,检查临床试验的真实性,包括入组患者是否符合标准、安全性、有效性,不是听医院怎么说,而是看各种资料。“零缺陷,顺利通过。”宋永平说。

以百济神州为代表,包括傅宏翰林、信达、君实、再鼎等近年来在国内崛起的创新型医药企业,在过去几年中经历了初创、RD、融资、临床、IPO的过程,产品最终上市或已经到了一个新的阶段。这些公司的内部高管也知道,产品获批上市并不容易,因为这意味着公司将开始销售药物。

业界通常用“生物技术”和“生物制药”来定义创新药物企业的两种不同商业模式。“生物技术”是一家生物技术公司,专注于创新药物的研究和开发。往往是新药研发到第二或第三临床阶段时,将药物卖给大型药企或公司,一般不涉及产品上市后的生产和销售。美国有大量这样的公司。资料显示,近年来,生物技术公司研发的新药占每年FDA批准的新药的一半以上。“生物制药”是指生物制药企业,从RD阶段成长起来,业务涵盖RD、产品销售等环节。

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对于中国的创新药“新贵”来说,沿着美国同行的生物技术道路发展并不现实,因为其RD管道多为me-too(具有自主知识产权的创新药,疗效与同类突破性药物相当)或me-better,而非一流(同类第一),跨国药企基本不会全拿,顶多合作开发;国内药企,无论意愿还是实力,也很难接手。这意味着,中国大部分创新型药企不太可能是“小而美”的“生物科技”,而是全功能的“生物制药”。

“从某种意义上来说,百济神州最后阶段的故事告一段落。商业化是完全不同的能力,几乎无法用之前的成功来验证。”一位投资人说。Butini预计将在未来几周内在美国销售。吴介绍,该公司的业务团队已在美国建立和培训。

2018年5月,几乎在泽布替尼商业化前夕,原辉瑞大中华区总裁吴加盟百济神州,担任公司中国区经理兼总裁,这被认为是百济神州加强商业运营能力的重要举措。

有人分析过,泽布替尼的商业化难度不大。全球仅有的两个竞品——两种BTK抑制剂伊布替尼和Acalabutinib已经上市,市场规模约63亿美元,几乎完全被伊布替尼垄断,被强生和艾伯维瓜分。

王来也明白,不难。“通常第一个进入市场的药大概占50% ~ 60%,第二个、第三个药会占30%、10%。哪怕只有10%,带来的价值也不小。如果是一流的,市场份额就会增加。”布替尼也是第一个与国外药企进行“头对头”研究的本土新药(两种被证明有效的治疗方法的对比),这是抢分一杯羹的唯一机会。

“销售能力是世界上所有制药公司的核心竞争力.”根据前述投资者分析,明年对于百济神州来说将是一次大考。

对于泽布蒂尼来说,现在唯一要等待的就是美国食品药品监督管理局的批准结果。2019年8月22日获得FDA受理和批准,上市不到3个月。2018年8月,比FDA早了整整一年,中国美国食品药品监督管理局正式受理了泽布替尼的上市申请。马指出,在2016年药物试验改革之前,药物试验中心批准一种新药平均需要大约963天。到了2018年,这个数字已经缩短到300天左右。“但我们还是落后于美国FDA,大概6个月就能批下来,特殊情况只需要3个月,更灵活。”有药企人士告诉记者,虽然近年来食品药品监督管理局持续药品审评审批改革,加快国内新药上市,但地方政府在路径设计上也在积极为本土创新药企铺路,可以在审评审批的最后一公里。还存在“堵车”现象,导致上市延迟,医保延迟。

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“有竞争力的伊布替尼已经在部分地区纳入医保,泽布替尼在国内获批至少要两年后才能进入医保目录。如此一来,药品销售将面临很大困难。”前述药企人士分析,这对于每年持续投入上亿的企业来说,意味着商业化层面投资回报的差异。

“如果不卡在任何一个环节,都是一个漫长的过程。”在创新药物公司中,担忧情绪正在上升。尤其是2018年震动全国的“长春长生疫苗风波”之后,监管层更加强调合规和风险防范。

记者注意到,泽布替尼已被药检所纳入优先审评通道。百济神州预计,泽布替尼将于明年初获批在中国上市。

◎来源|南方周末

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